Les premiers Européens à prendre le pouvoir sur des peuples amérindiens furent des Espagnols. En 1503, la couronne espagnole étendit le système de l'encomienda à l'ensemble des populations indigènes sous son empire (hormis quelques élites qui en bénéficiaient) ;
cette pratique avait été instaurée dès 1499 par Christophe Colomb sur l'île d'Hispaniola sous le nom de repartimiento. L'encomienda différait de l'esclavage, de manière théorique, sous certains aspects, mais n'en demeurait pas moins, dans la pratique, très proche de l'esclavage, surtout au sens contemporain du terme.
Après l'arrivée des Portugais, les Indiens d'Amérique ont commencé à échanger contre des biens leurs prisonniers, au lieu de les utiliser comme esclaves ou de les sacrifier.
Pendant la conquête de l'Amérique, l'esclavage des Européens par des Amérindiens n'est, pour sa part, attesté que de façon exceptionnelle, comme dans le cas d'Hans Staden qui, après avoir été mis en liberté, a écrit un livre sur les habitudes des Indiens d'Amérique.
L'esclavage des Amérindiens a également été pratiqué par les Anglais dans les 2 Carolines qui ont vendu des captifs amérindiens en esclavage sur place et sur les plantations anglaises aux Caraïbes. Une des premières tribus à se spécialiser dans le commerce d'esclaves avec la Caroline fut celle des Westo, suivis par beaucoup d'autres, y compris les Yamasee, Chicachas, et les Creeks. L'historien Alan Gallay estime le nombre d'Amérindiens en Amérique du sud vendus dans le commerce des esclaves britanniques dans les années 1670-1715 entre 24.000 et 51.000.
Trudel a également noté que 31 mariages avaient eu lieu entre les colons français et les esclaves autochtones.
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